Distilbène, un scandale sans fin ?

Synthétisé en 1938 par les professeurs Dodds et Lawson, comme le Bisphénol A de formule proche et tout aussi toxique, le Distiblène a été choisi comme hormone synthétique de remplacement des œstrogènes naturels. Actif par voie orale (contrairement aux œstrogènes naturels) non breveté, peu coûteux à fabriquer, il est un goudron de houille (coal tar en anglais), dérivé du benzène.

Historiquement, Dodds avait inventé le DES pour pallier certains symptômes liés à la ménopause comme les bouffées de chaleur et les sueurs nocturnes. Malgré une efficacité toute relative pour ces indications (disons-le clairement, une ­efficacité d’une effarante nullité), malgré le fait que dès 1938, Dodds savait son invention carcinogène (il a pourtant bien alerté le monde scientifique des dangers de son invention s’opposant au développement d’une pilule anticonceptionnelle à base de sa molécule), le DES libre de droit fut largement copié par des centaines de laboratoires pharmaceutiques, et prescrit à des centaines de millions de femmes dans des dizaines de pays à travers le globe.

Postulat erroné

Dès les années 1950 (étude de Dieck­mann, 1953), les chercheurs ont commencé à tirer la sonnette d’alarme sur l’intérêt thérapeutique du DES. La boîte de pandore était ouverte et la catastrophe annoncée.

En 1971, l’apparition alarmante de cas de cancers, comme les adénocarcinomes à cellules claires (ACC) du vagin, du col de l’utérus chez de jeunes femmes âgées de… 14 à 22 ans, place la communauté médicale en alerte rouge. Comment se fait-il que ces cancers rarissimes et jamais vus chez des femmes si jeunes soient si nombreux. Herbst et Anderson publient une étude dans le New England Journal of Medecine faisant le lien entre la prescription de DES et l’ACC chez des jeunes femmes exposées in utero au DES prescrit à leur mère. La bombe explose. Pourtant, 1971 est l’année des plus fortes prescriptions du DES dans l’Hexagone. Mais bien avant, généralistes et gynécologues ont prescrit le DES à tours de bras dès 1945, en Algérie (française), puis en métropole, jusqu’en 1977 pour limiter fausses couches, naissances prématurées, diabète gestationnel ou pour soulager les nausées matinales.

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Si en 1977, le Distilbène a cessé d’être prescrit pour les femmes enceintes (même si ce n’était que sporadique, on sait que cela a persisté au-delà ; les mauvaises habitudes ont la dent dure !), le Distiblène n’a pas disparu pour autant. Bien au contraire.

Durant les années 1980, sa prescription est quasiment devenue erratique. Ainsi a-t-on prescrit (et prescrit-on encore !) dans le monde le DES comme traitement substitutif de la ménopause, pour bloquer la montée de lait chez les mères ­non-allaitantes, comme pilule du lendemain, pour ralentir ou accélérer la croissance des enfants et du bétail, pour traiter les ulcères du duodénum. Jusqu’au 30 novembre 2018, le Distilbène a été très officiellement prescrit en France comme anti-androgène pour traiter les cancers de la prostate.

On peut se demander pourquoi les médecins se sont obstinés à prescrire le DES. Quelques éléments de réponse peuvent nous éclairer. Dans sa préface¹, le Dr Charles Alezrah rappelle que " les vérités en médecine, comme dans toute science, ne sont que celles du moment. " Si les études scientifiques correspondaient à ce que l’on attendait d’elles à une époque, elles " n’étaient pas basées sur le type d’évaluation rigoureuse qui est disponible aujourd’hui ", écrivaient Herbst en 2015. N’en déplaise à ce médecin qui est à l'origine de l'interdiction du DES aux USA en 1971, c’est cette sorte d’évaluation qui sera certainement balayée demain par les progrès de la science, de sa technologie, de ses paradigmes. Il en va ainsi de la médecine. Le regard cruel qu’elle porte sur son passé connaîtra inexorablement le même sort avec les générations à venir.

Une affaire qui fait précédent

Absence de test clinique sérieux ? Aucun problème. Tous les moyens sont bons pour les labos. Un lobbying intensif et global (comprenez qu’il aurait inclus des campagnes d’intimidation, des pots-de-vin) aura eu raison des réticences des gendarmes du médicaments américains (la FDA). En 1941, et malgré de légitimes inquiétudes sur ses effets cancérogènes potentiels, la FDA accorda au DES son précieux sésame, son Autorisation de mise sur le marché (AMM). L’affaire est si marquante que l’historienne Nancy Langston montrera que cette homologation a créé un précédent. Depuis, les laboratoires étaient dispensés de faire la preuve positive de l’innocuité d’un médicament, contrevenant ainsi la loi de 1938 obligeant les laboratoires à de telles contraintes.

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Une histoire sans fin ?

Car si nous avions évoqué plus haut l’inquiétude de la communauté médicale face à l’émergence d’ACC dès 1953, les études vont se succéder. Elles ont avéré que le DES est carcinogène et tératogène, comprenez responsable de malformation du fœtus. Ils observent l’émergence de cancer et de malformation chez les filles dont la mère avait reçu du DES, avec des cancers du vagin, des absences de vagin, des cancers de l’utérus, des utérus en T, en V, des absences d’utérus, des clitoris de petite taille, des absences de clitoris, des anomalies du col de l’utérus, des mauvais positionnements des organes génitaux, et la liste est affreusement longue. Et si elle touche les " filles DES ", la première génération d’enfant exposée in utero, les garçons sont aussi frappés de malformations génitales comme celles du méat urinaire (hypospadias), de testicule non descendu, (cryptorchidie), de risques accrus du cancer des testicules ou de diminution de spermatozoïdes (jusqu'à l'azoospermie totale).

Tous marqués

Si dès 1983, une équipe de chercheurs découvrit de façon inattendue que les filles et les garçons exposés au DES présentaient deux fois plus de cas de dépression et d’anxiété que dans la cohorte placebo³, il fallut attendre 2010 pour que les effets délétères du DES sur le système nerveux soient démontrés, aux USA, par E. J. O’Reilly et son équipe, dans une grande étude épidémiologique sur 76 240 femmes américaines infirmières, dite " Nurses Health Study " ⁴. Parmi elles se trouvaient 1 612 femmes exposées in utero au DES. Chez ces dernières fut identifiée une augmentation statistique de troubles dépressifs et anxieux par rapport aux femmes non exposées. En 2012, des psychiatres (Inserm/Hôpital Sainte-Anne, Paris) ont examiné 442 ­témoignages spontanés issus de l’association de patients HHorages (Halte aux HORmones Artificielles pour les GrossessES). Ils ont constaté la présence de troubles psychiatriques : 46,7 % de troubles de l’humeur, 22,9 % de psychoses, 6,6 % de troubles anxieux, 11 % de troubles des conduites alimentaires (TCA) et 12,7 % d’autres (troubles obsessionnels compulsifs, violences, addictions). En 2016, le Dr Marie-Odile Soyer-Gobillard a analysé 1 002 enfants dont 720 exposés in utero à des œstrogènes synthétiques. Cette étude a mis en évidence des troubles psychotiques sévères dans la même cohorte, ainsi que nombreux suicides et tentatives de suicides qui se sont manifestés à la post-adolescence⁵.

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Enfin, en 2017, au cours d’une enquête nationale diligentée par l’association Réseau DES-France, on a observé sur 2 566 femmes exposées ­– versus 2 967 non exposées – 1,7 fois plus de " Filles-DES " ayant consulté un psychiatre, montrant ainsi que ce groupe est à haut risque concernant les troubles psychiques⁶.

La pilule dans le même sac

Les progestatifs et prosgétrones de synthèse participent de la pilule contraceptive et ont été administrés aux femmes enceintes – pour éviter les risques d’accouchement prématurés – seuls ou en cocktail avec les œstrogènes. On les trouve dans les dispositifs intra-utérins (DIU) distributeurs de progestérone synthétique pour lesquels ont été déposées des milliers de plaintes pour dépressions en 2017 devant l’ANSM par des femmes porteuses de ces DIU. Leurs effets psychiatriques (psychoses, bipolarité) chez les enfants exposés in utero, analysés à partir de la cohorte de HHorages 2, 3 sont identiques à ceux des œstrogènes de synthèse. Une étude épidémiologique chinoise sur 232 enfants autistes 4 et des travaux sur une cohorte danoise (Baron-Cohen et al. 2018)5 font le lien entre autisme des enfants et progestatifs ingérées par les mères en présence ou non d’œstrogènes (EE).

L’épigénétique à l’appui

À partir de l’analyse moléculaire génétique et épigénétique du sang (périphérique, c'est-à-dire hors moelle osseuse)d’un groupe d’enfants psychotiques (schizophrènes et/ou bipolaires), l’équipe de psychiatres et biologistes moléculaires de l’Hôpital Sainte-Anne (Paris) a démontré, pour la première fois chez l’homme en 2017, un lien concret entre exposition in utero des enfants à ces hormones synthétiques et effets psychiatriques. Cette étude révèle l'existence de ­modifications épigénétiques au niveau du fonctionnement de deux gènes particuliers ­impliqués dans le développement du système nerveux central : ZFP 57 et ADAM TS9. Ce dernier est aussi impliqué dans le contrôle de la morphogenèse des organes sexuels, des organes souvent anormaux après une exposition au DES⁷ comme on l'a vu.

Une bombe à retardement : l’effet multi générationnel

En 2021, avec le Dr Laura Gaspari, Soyer-Gobillard a rapporté qu'un traitement DES pris par la mère peut impacter l’endomètre non seulement des filles exposées in utero mais aussi des petites-filles, montrant son effet multi-générationnel¹⁰. Concernant les troubles psychiques, les petits-enfants des mères traitées de la cohorte O’Reilly (2010) furent recherchés et questionnés. Sur 47 540 participants couvrant trois générations, les chercheurs conclurent que l’exposition au DES est associée à des troubles du ­neuro-développement chez les petits-enfants (troubles cognitifs et de l’apprentissage, hyperactivité) démontrant son effet multi-générationnel¹¹. Tout récemment, dans une famille informative (dont l’aînée ne fut pas exposée au DES), nous avons décrit la présence de troubles psychiatriques chez tous les enfants exposés in utero de la seconde génération, associés à des malformations, et leur transmission à la plupart des enfants de la troisième génération alors que les descendants issus de l’aînée sont indemnes¹². Ceci confirme aussi l’effet multi et transgénérationnel de ce perturbateur endocrinien.

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En conclusion : respecter le principe de précaution.

Cette citation de 2015 du Dr Herbst, le médecin qui avait fait interdire le DES aux USA dès 1971, se révèle plus que prémonitoire hélas, car Herbst ne se doutait pas que le produit impacterait les générations futures. Dès 2004 pourtant, la grande scientifique américaine Theo Colborn (1927-2014), théoricienne des perturbateurs endocriniens, avait préconisé : " Le fœtus ne peut être protégé des perturbateurs endocriniens, quels qu’ils soient, qu’à la dose zéro ".