Cibler le NAD+ pour booster nos mitochondries : une stratégie anti-âge efficace ?

L’augmentation de l’espérance de vie dans les pays développés s’est traduite par la multiplication de certaines pathologies chroniques : maladies cardiovasculaires ou neurodégénératives, cancer, diabète ⁽¹⁾… En comprenant les mécanismes cellulaires qui mènent au vieillissement, on est capable, grâce à la micronutrition, de le ralentir pour rester en bonne santé plus longtemps.

La mitochondrie, centrale énergétique de nos cellules

Chacune de nos cellules renferme des mitochondries, au nombre moyen de 1 500 par cellule. Ces organites sont essentiels à notre survie, car ils participent à la production d’énergie sous forme d’ATP ⁽²⁾. Toutes les réactions que ces petites centrales énergétiques pilotent dans le corps sont rendues possibles grâce à des enzymes, que l’on pourrait considérer comme les ouvriers de notre corps. Pour être opérationnels, ces ouvriers ont besoin de certains « outils » : les cofacteurs enzymatiques. Sans ces derniers, les enzymes ne peuvent pas faire leur travail ⁽³⁾.

Les mitochondries sont très vulnérables au stress oxydant qui augmente avec l’âge – sans que l’on ne sache pour le moment pourquoi – et produisent en retour encore plus de radicaux libres tout en réduisant leur activité antioxydante. Ces dysfonctionnements s’intensifient donc avec l’âge, élevant par là même le risque de développer des maladies.

Comment savoir si vos mitochondries sont fonctionnelles ou défectueuses ? Certains micronutritionnistes recommandent de faire un dosage sanguin de la prégnénolone, une hormone dérivée du cholestérol à partir de laquelle le corps fabrique ses hormones stéroïdiennes (œstrogènes, testostérone, DHEA, cortisol…). Si vos mitochondries sont dysfonctionnelles, la transformation du cholestérol en prégnénolone ne se fait pas bien et le taux de cette dernière est insuffisant.

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Le NAD+, cofacteur-clé du fonctionnement enzymatique

Parmi les cofacteurs essentiels à un bon fonctionnement de nos enzymes, et donc de nos mitochondries, le NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide) et son dérivé le NADH (nicotinamide adénine dinucléotide réduit) sortent du lot. Ils sont en effet indispensables au fonctionnement de pas moins de 500 enzymes différentes sur les 2 200 que compte l’organisme.

Concrètement, la quantité de NAD+ disponible dans l’organisme déterminera l’efficacité avec laquelle nos mitochondries produiront de l’énergie pour nos cellules, pourront communiquer entre elles ⁽⁴⁾ et aider le corps à résister aux infections, à l’inflammation, au stress, aux déséquilibres de nutriments, aux perturbations du sommeil ou à la présence de molécules toxiques dans notre corps ^{(5, 6)}.

La production du NAD+ est endogène, mais elle décroît avec l’âge. Pour maintenir la meilleure fonction mitochondriale possible malgré le vieillissement, il faut que la mitochondrie ait à disposition le maximum de NAD+, dont la recherche a montré qu’il joue un rôle essentiel dans la longévité ⁽⁷⁾.

Comment optimiser le taux de NAD+ dans les mitochondries ? (NMN, NADH...)

Les composés qui peuvent rapidement augmenter la concentration cellulaire de NAD+ intéressent donc au plus haut point les chercheurs travaillant sur le vieillissement et sur les pathologies qui lui sont associées. Des études ont mis en lumière l’existence d’un bon précurseur du NAD+ : le β-nicotinamide mononucléotide (β-NMN, commercialisé sous le nom simplifié de NMN) ⁽⁸⁾. En 2016, il a été montré que ce composé est en effet bien assimilé par voie orale et permet d’augmenter la biosynthèse de NAD+ chez l’animal ⁽⁹⁾ ainsi que sa présence dans divers organes. Son usage s’est également traduit par :

• l’amélioration du métabolisme (meilleure production d’énergie et d’hormones)
• l’augmentation des réparations de l’ADN (effet protecteur sur nos cellules)
• l’amélioration de la résistance au stress
• le ralentissement de l’apparition de diverses pathologies liées à l’âge (diabète, maladies cardiovasculaires, Alzheimer…) ⁽¹⁰⁾
• une meilleure régulation de la réponse immunitaire et la réduction de l’inflammation chronique liée au vieillissement ⁽¹¹⁾.

En 2019, une autre équipe a voulu approfondir l’effet de la prise orale de NMN chez l’animal en faisant la distinction entre des souris jeunes et des souris âgées. Les résultats ont montré que l’ingestion de NMN a permis de rétablir, chez des souris âgées, des taux de NAD+ similaires à ceux de la souris jeune. Ce « rajeunissement provoqué » a engendré une amélioration significative des performances cognitives chez la souris âgée. Quels sont les effets de la complémentation en NMN chez l’être humain ? En 2022, une équipe de chercheurs a fait prendre à des volontaires sains 250 mg de NMN quotidiennement pendant 12 semaines. Cette administration s’est révélée sans danger ni effet indésirable et les taux sanguins de NAD+ avaient significativement augmentés au terme de l’expérience ⁽¹²⁾.

Un autre précurseur du NAD+ est le nicotinamide riboside (une forme de vitamine B3), naturellement présent dans l’alimentation à l’état de traces ⁽¹³⁾. Une étude récente ⁽¹⁴⁾ a montré qu’une fois ingéré, il est capable d’atteindre le cerveau dans lequel il est transformé en NAD+. Chez l’être humain, la prise orale d’un complément alimentaire à base de nicotinamide riboside a ainsi permis d’améliorer certains marqueurs de maladies neurodégénératives, en particulier ceux liés à la maladie d’Alzheimer ⁽¹⁴⁾. Encore récemment, une étude clinique de phase II a testé sur des personnes souffrant d’Alzheimer un cocktail de quatre nutriments, dont un était du nicotinamide riboside, avec des résultats encourageants sur la cognition, ceci dès 28 jours d’usage.

Une autre stratégie possible pour augmenter le NAD+ dans les mitochondries serait, théoriquement, la prise par voie orale de NADH (la forme réduite du NAD). Le NADH étant rapidement détruit dans l’estomac ⁽¹⁵⁾, cette stratégie ne serait pas très efficace, à moins que l'on utilise une forme pharmaceutique permettant de protéger le NADH de l'acidité stomacale, lui permettant ainsi d'être correctement absorbé dans l'intestin. D'autres études chez l'animal ont mis en évidence une augmentation du NADH dans le cerveau après administration par voie orale. Des études cliniques anciennes avaient déjà démontré l'intérêt du NADH pris par voie orale pour améliorer les symptômes de la maladie de Parkinson, mais les études cliniques récentes font défaut. Quoiqu'il en soit, il semble que la forme  pharmaceutique (comprimés gastro-résistants) soit déterminante dans l'efficacité possible de cette complémentation ⁽¹⁶⁾.

Les sirtuines, « protéines de longévité »

Si le NAD+ est aussi nécessaire à la lutte contre le vieillissement, c’est qu’il agit comme une sorte de carburant pour des enzymes fondamentales pour bien vieillir : les sirtuines. Celles-ci sont fabriquées par notre corps sous l’influence de sept de nos gènes dits « de longévité » (de Sirt1 à Sirt7) et remplissent des fonctions essentielles : réparation des cellules endommagées, bon fonctionnement hormonal, meilleure combustion des graisses, protection contre les maladies neurodégénératives, prévention du diabète et bon fonctionnement mitochondrial ⁽¹⁷⁾.

Si les sirtuines fascinent autant les chercheurs, c’est parce qu’on sait désormais que de nombreuses pratiques reconnues pour leur impact positif sur la santé et la longévité activent ces fameuses sirtuines, qu’il s’agisse de l’activité physique, de la restriction calorique,du jeûne intermittent, ou bien de l’exposition à la chaleur intense comme avec le sauna.

Au-delà de ces activités augmentant la longévité, il existe des solutions micronutritionnelles permettant d’activer nos sirtuines.

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Resvératrol, ginsénosides, pyrroloquinoline quinone : les associations pour booster l’effet du NAD+ sur tel ou tel organe

Le resvératrol est un des meilleurs activateurs directs de sirtuines (la Sirt1). Il est considéré, de ce point de vue, comme aussi efficace que la restriction calorique ⁽¹⁸⁾ dont on connaît désormais l’intérêt pour limiter le risque de certaines maladies liées à l’âge et augmenter la longévité. Chez l’animal, il a notamment été montré que le traitement au resvératrol pendant 28 jours consécutifs améliore significativement la coordination motrice et l’apprentissage ⁽¹⁹⁾. Cet effet était notamment dû à l’amélioration de la fonction mitochondriale grâce à l’activation des sirtuines par le resvératrol. Toutefois, l’effet neuroprotecteur global du resvératrol est complexe et implique de nombreux autres mécanismes d’action ^{(20, 21)}.

Mais alors, quelle stratégie préventive anti-âge adopter pour optimiser le NAD+ et soutenir au mieux nos mitochondries ? En 2022, une équipe a tenté de répondre à cette question en combinant le NMN avec des phytonutriments agissant potentiellement en synergie ⁽²²⁾.

Des études animales montrent par exemple que la prise de NMN, associée à celle de resvératrol, augmente la présence du NAD+ dans les muscles et dans le cœur. La prise concomitante de NMN et de ginseng (ginsénosides) augmentait quant à elle la concentration de NAD+ dans le tissu pulmonaire. Selon l’effet préventif visé, et sous réserve que des études cliniques humaines le confirment, on pourra donc envisager à l’avenir des associations ciblées pour protéger particulièrement tel ou tel organe (cœur, cerveau, muscles) et prévenir certaines pathologies.

Dans le même ordre d’idée, dans l’arsenal des molécules antioxydantes soutenant nos mitochondries, un composé fait beaucoup parler de lui : la pyrroloquinoline quinone (PQQ), qu’on trouve en petite quantité dans l’alimentation (fruits, légumes, lait maternel) ^{(23, 24, 25)}. Chez l’animal, l’administration de ce composé est capable de protéger les neurones de dommages causés par une hémorragie cérébrale ⁽²⁴⁾.

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Prise par voie orale, la PQQ améliore les capacités d’apprentissage et la mémoire de souris âgées ainsi que les fonctions cérébrales impliquées dans le langage chez l’être humain ⁽²⁵⁾. Les chercheurs ont révélé certains de ses mécanismes d’action dans un modèle de maladie de Parkinson (26), confirmant que la PQQ améliore les fonctions mitochondriales altérées et réduit le stress oxydatif. Pour aller plus loin, une étude in vitro a mis en évidence que l’association PQQ-resvératrol favorise la croissance des neurites (prolongements des neurones) et protège les neurones de manière significative ⁽²⁷⁾.

Une stratégie anti-âge globale pourrait donc être à la fois d’augmenter le NAD+ dans les mitochondries et d’activer les sirtuines dans le cœur, les muscles, les poumons et le cerveau en combinant la prise par voie orale de NMN, de resvératrol, de ginsénosides et de PQQ.

Ces résultats prometteurs dans le champ de la médecine anti-âge montrent un réel besoin de nouvelles recherches pour optimiser la prévention et l’accompagnement des pathologies chroniques liées à l’âge par l’intermédiaire de la micronutrition.

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