Cholestérol, bout de gras et vache à lait

Le spectacle qui nous a été donné ces derniers mois à propos des résultats d’une étude anticholestérol récemment dévoilés vaut la peine d’être un peu commenté. Cette étude, nommée Improve-it, nécessite quelques préambules pour mieux comprendre et apprécier l’agitation qu’elle a suscitée dans les milieux autorisés.

Rappel des faits

Fin 2013, des « experts » américains, soutenus fermement par les grandes agences du médicament américaines (on simplifie), annoncent que désormais, l’important n’est pas de diminuer le cholestérol pour protéger les cœurs et les artères, mais de prendre une statine, peu importe laquelle, et à bonnes doses.

Peu importe aussi le taux de cholestérol de départ (élevé ou non) et celui obtenu sous statine : vous devez prendre ce traitement. Selon ces experts, les données scientifiques justifiant d’avoir des cibles de cholestérol à atteindre ne sont pas solides. Pour décider des doses, ils se basent sur un calcul de risque cardiovasculaire où le cholestérol est un élément parmi d’autres (âge, sexe, tabac…) ; plus le risque calculé est élevé et plus les doses de statines à prescrire sont fortes. Chacun peut imaginer le nombre de circonstances absurdes où l’on pourrait se voir en prescrire une… Les anciens « experts » et défenseurs des cibles de cholestérol à atteindre, fort mécontents qu’on bouscule les dogmes, réagissent : selon eux, les cacluls utilisés par leurs confrères pour évaluer le risque ne reposeraient sur aucune base scientifique solide.

Avant tout, ne pas nuire

Bien peu de science dans les deux camps, à les entendre les uns et les autres ; ce en quoi nous sommes tout à fait d’accord. Ce pourrait être anecdotique, mais des dizaines de millions de patients se voient prescrire des médicaments toxiques sans aucune garantie – scientifique, selon les « experts » des deux bords – qu’ils en tirent un quelconque bénéfice ; et donc sans respect pour une éthique médicale basique (avant tout, ne pas nuire !) ou simplement le code de santé publique. Cette polémique un peu ridicule pourrait en fait cacher une autre question : l’important est-il de prendre une statine ou d’abaisser son cholestérol à un taux le plus faible possible ? Comme la statine fait chuter le cholestérol, on pourrait penser que cette question est secondaire. Elle ne l’est évidemment pas si vous souhaitez commercialiser rapidement des nouveaux traitements anticholestérol qui la remplaceraient !

Si vous êtes un ami des statines, tout nouveau médicament susceptible de s’y substituer (ou de les compléter) doit faire la preuve de son efficacité clinique (moins d’infarctus, d’AVC et surtout de décès cardiaques). Cela nécessite des études supplémentaires, donc du temps et de l’argent. Si vous êtes un des amis cibles de cholestérol, il suffit de démontrer que votre nouveau traitement le diminue, et vous pouvez espérer faire prévaloir cette simple propriété biologique pour obtenir sa mise sur le marché sans avoir à démontrer qu’il réduit le risque cardiovasculaire ; et ce, même si de nombreux traitements ou régimes anticholestérol n’ont jamais fait la preuve d’une quelconque efficacité clinique, malgré des études habilement biaisées pour essayer de le faire croire.

On comprend immédiatement que les enjeux commerciaux sont considérables si de nouveaux traitements anticholestérol sont disponibles, ce qui est le cas avec des molécules injectables, des anticorps dirigés contre l’enzyme PCSK9 (www.pcsk9forum.org).

Études bidons ?

Et nous voilà avec l’étude Improve-it qui compare les effets cliniques d’une statine simple avec ceux d’une statine en association avec l’ézétimibe, un autre médicament anticholestérol. Cette énorme étude (18 000 patients après un infarctus) a beaucoup fait parlé d’elle avant même d’être publiée, car les investigateurs ont retardé la parution des résultats, ce qui nous rappelle de bien mauvais souvenirs (l’étude Enhance, pour les curieux, sur la probable inefficacité de l’ézétimibe). Beaucoup ont d’ailleurs suggéré que ce retard s’expliquait par un inavouable manque d’efficacité clinique de l’ézétimibe, qui n’a donc jamais fait véritablement ses preuves malgré un effet significatif sur le cholestérol.

Il n’est pas aisé de rentrer dans les détails car nous ne disposons que de résultats fragmentaires de l’étude via les médias – d’où l’étonnement de voir déjà tant de commentaires éclairés. Surtout, parce que ces controverses sont lassantes et sans aucun rapport avec une bonne médecine scientifique qui consiste, faut-il le rappeler, à poser une hypothèse a priori – un concept généralement inconnu des médecins – puis à mettre en place un essai clinique permettant de la tester en respectant scrupuleusement les règles bien décrites – mais rarement connues des médecins – de l’essai clinique.

On peut toutefois déjà constater que les investigateurs d’Improve-It semblent peu respectueux de la rigueur scientifique : ils prétendent avoir démontré qu’une diminution supplémentaire du cholestérol avec l’ézétimibe entraîne des bénéfices cliniques ; mais l’étude a été prolongée plusieurs fois pour atteindre une durée inédite de sept années – durée très inhabituelle puisque, en général, ce type d’étude ne dépasse pas cinq ans, pour de solides raisons épidémiologiques – ponctuées d’analyses intermédiaires multiples (et non justifiées puisqu’aucun signe de toxicité n’a jamais été décelé) et ayant nécessité de désaveugler l’étude très tôt au cours de l’essai (biais majeur dans tout essai clinique). Finalement, aucune différence sur le nombre de décès survenus pendant l’étude n’est observée. Comme si les patients mourraient de toute façon, alors que les investigateurs prétendent les avoir (partiellement) guéris… Mourir guéris est une perspective enthousiasmante, chacun le comprend.

Des gros sous, toujours des gros sous

On comprend aussi qu’Improve-It tombe vraiment très (trop) bien pour les admirateurs des inhibiteurs de PCSK9, car cela devrait permettre d’économiser dix années d’attente fébrile d’une démonstration (assez illusoire) que ces nouveaux médicaments sont supérieurs aux statines.

Faute d’un rapport détaillé de l’étude, on ne peut rien dire de plus. Le prochain épisode devrait, en toute logique et après la publication d’un rapport complet, être du ressort des autorités et administrations concernées, qui devront exiger quelques garanties supplémentaires concernant la validité de l’essai. Par exemple, demander un accès aux données cliniques brutes de l’essai pour en vérifier la teneur serait une première. Mais ne nous berçons pas d’illusions !

Improve-it à l’épreuve

Improve-it est un essai clinique de l’industriel MERCK visant à tester si l’addition de son anticholestérol l’ézétimibe et de sa statine génériquée depuis plusieurs années, la simvastatine, apportait un bénéfice clinique chez des patients qui avaient survécu à un premier infarctus. Le résultat final est calamiteux et simple : il n’y a pas de différence entre les deux groupes sur la mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire. Si l’on est un peu exigeant sur le plan statistique, on doit bien admettre qu’il ne se passe rien du tout dans cet essai.
Plus d’informations détaillées sur cette étude sur michel.delorgeril.info.