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Innover pour mieux soigner ?

Article paru dans le journal nº 58 Acheter ce numéro
  • Une énorme incertitude plane sur l'intérêt et les dangers des médicaments dits Une énorme incertitude plane sur l'intérêt et les dangers des médicaments dits "innovants"

Stupeur et inquiétude. C’est ce qu’ont ressenti les docteurs Gérard Delépine, chirurgien et statisticien, et Nicole Delépine, cancérologue pédiatre, à la lecture du rapport du Sénat remis le 13 juin, intitulé « Médicaments innovants : consolider le modèle français d’accès précoce ». Voici leur réponse.

Réponse au rapport du Sénat prônant le soutien financier à l’innovation via l’élargissement des Autorisations temporaires d’utilisation.

Alors que la communauté internationale cancérologique (1) s’inquiète de la mise sur le marché beaucoup trop rapide de trop nombreuses drogues aux dépens des patients, on reste pantois devant un rapport sénatorial qui prétendrait que les patients français seraient privés du bénéfice de l’innovation ! Rapportée par les Échos (2), la position des sénateurs pousserait à la délivrance d’autorisation temporaire d’utilisation (ATU)  plus rapidement et sur plus d’indications. L’ATU est une procédure dérogatoire au processus d’Autorisation de mise sur le marché (AMM) des médicaments et des relatives garanties de sécurité qu’il offre.

Les Échos : « Les sénateurs ont ausculté un dispositif qui fait la fierté du pays, car il permet de dispenser des médicaments en urgence avant même que le prix en soit fixé : c’est l’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) (3), créée il y a plus de vingt ans. En 2016, 27 000 ATU nominatives ont été délivrées, portant sur 205 médicaments, et plus de 10 000 patients bénéficient chaque année d’ATU collectives. »

« “Il ne s’agit plus, ou plus seulement, d’un mécanisme compassionnel, mais d’un dispositif structuré d’accès précoce au marché destiné à de grands volumes de patients”, jugent les sénateurs. »

C’est inexact, et c’est l’inverse qu’il faudrait dénoncer (4). Car si ce dispositif permet la dispensation avant que le prix ne soit fixé, le plus important et le plus grave est qu’il la permet avant qu’effets positifs et secondaires ne soient précisément évalués : le patient devient littéralement cobaye sans le savoir.

Innovation et progrès, pas toujours synonymes


« Mettre l’innovation au service des malades » constitue depuis vingt ans l’argument principal des services de communication des firmes pharmaceutiques désireuses d’accélérer au maximum la mise sur le marché et la vente à des prix exorbitants de leurs nouveautés, avant même que celles-ci aient prouvé qu’elles pouvaient être utiles aux malades et que leurs risques étaient plus faibles que leurs avantages. Malheureusement, cette propagande (hype) vigoureusement dénoncée aux États-Unis, au Danemark et en Angleterre, entre autres pays, est régulièrement reprise par les gouvernements successifs français, trop proches de l’industrie.


De plus, cette publicité est facile, car elle berce les oreilles des citoyens : le patient est content d’avoir accès aux nouveautés, car il confond innovation et progrès et est persuadé qu’un médicament nouveau très cher est plus efficace qu’un médicament ancien à un prix normal. Il a droit à la « Mercedes du cancer »… Royal ! Le médecin aussi, car il croit (ou non) participer à la recherche, au progrès, et fournir à son malade ce qu’il y a de mieux. Mais innovation n’est pas synonyme de progrès (5), loin de là. La bombe atomique ou les gaz utilisés par les nazis pour la solution finale constituaient des innovations indiscutables, mais des régressions spectaculaires pour l’humanité.

Mensonges et propagande au service du marché


Des innovations efficaces sur un pan d’une maladie peuvent se révéler incapables de confirmer les espoirs qu’elles ont suscités pour la guérison proprement dite des patients, et peuvent parfois même se révéler nuisibles pour les malades.

Le Sovaldi, par exemple, un médicament qui fait disparaître le virus de l’hépatite du sang, a été proposé pour diminuer le risque de carcinomes hépatiques. La différence entre la disparition de la trace sanguine du virus et la guérison de l’hépatite C a été allégrement éludée. De même que l’étape suivante, qui aurait dû démontrer que la négativation de la sérologie permettait d’anticiper la diminution du risque de cancer du foie. La ministre de la Santé (2012-2017) Marisol Touraine a largement élargi les indications de remboursement de ce médicament, sans démonstration d’une balance bénéfices-risques positive.


De fait, l’efficacité anticancer du Sovaldi est discutée par de nombreux travaux, certains suggérant même qu’il pourrait en accroître le risque (6, 7, 8). La controverse que cette hypothèse a soulevée montre, une fois de plus, que le remboursement a été accordé sans que l’effet du médicament n’ait été suffisamment étudié. Pourtant, alors que la fabrication revient à moins de 100 dollars et qu’il est commercialisé à 800 dollars en Égypte, nos dirigeants dilapident l’argent de la Sécurité sociale en le payant 28 000 euros la cure et en faisant prendre des risques aux patients.

L’innovation peut réduire la qualité de vie, mais aussi la durée de vie du malade

"Il serait bon et éthique, conforme à nos lois, que le malade cobaye soit informé du niveau des incertitudes sur les nouveautés qu’on lui propose, et des risques qu’il encourt"

Voici trois exemples parlant :

Cancer du poumon et Iressa : perte d’un an de survie versus placebo

Une thérapie innovante mise trop vite sur le marché peut entraîner une diminution de la durée de vie des malades qui la prennent. Ainsi, dans l’essai SWOG 0023, les malades atteints de cancer du poumon qui ont reçu de l’Iressa [gefitinib] comme traitement de consolidation ont vécu, en moyenne, un an de moins que ceux qui ne recevaient qu’un placebo (9) !

Les 750 essais en cours du Keytruda (10)

De même, l’immunothérapie, présentée aujourd’hui comme la révolution qui guérirait le cancer, peut dans certains cas l’aggraver. Ainsi, dans l’essai clinique KEYNOTE-183 and KEYNOTE-185, les malades recevant du Keytruda souffraient d’une mortalité jusqu’à deux fois supérieure à ceux qui n’en recevaient pas (11), et des poussées évolutives brutales de tumeur ont été observées après immunothérapies (12), en particulier dans les lymphomes après traitement par Opdivo (13).

Opdivo, un bénéfice en trompe-l’œil
Dans le cancer des poumons, le bénéfice de l’Opdivo (14) pour les malades est loin d’être aussi évident que la propagande marchande tente de nous le faire croire : ainsi, dans l’essai clinique Checkmate 026, en traitement de première intention l’Opdivo seul ne fait pas mieux que la chimiothérapie (15). En traitement de seconde ligne, il n’améliore que de trois mois la durée de survie globale (selon un rapport écrit par des auteurs rémunérés par le laboratoire). La Haute Autorité de Santé lui attribue une amélioration du service médical rendu « modérée » (ASMR3) (16). Les essais actuels, qui associent l’Opdivo à d’autres chimiothérapies ou d’autres immunothérapies en espérant ainsi en améliorer l’efficacité, n’aboutissent le plus souvent qu’à aggraver la toxicité, dégradant ainsi la qualité de vie sans en prolonger significativement la durée.

De même, dans le cancer de la vessie pour lequel les sénateurs regrettaient sa non-prise en charge, l’utilité de l’Opdivo pour les malades est loin d’être démontrée. L’AMM lui a été accordée après une simple étude de phase 2 montrant une certaine efficacité sur la tumeur : ceci sans comparaison avec les autres traitements existants ni évaluation réelle de la balance avantages/risques. L’échec de son concurrent Tecentriq (atezolizumab), dans un essai de phase 3 en deuxième ligne (17), laisse planer les plus grands doutes sur l’utilité réelle pour les malades de cette classe d’immunomodulateurs dans cette indication.

L’inefficacité globale des nouvelles molécules, reconnue internationalement

Globalement, les innovations que constituent les thérapies ciblées et l’immunothérapie sont rarement plus efficaces que les traitements anciens, voire très inférieurs.

Un article de cancérologie de 2017 (18) montre que, plus de cinq ans après leur mise sur le marché, moins de 10 % des nouveaux traitements ont démontré, par des essais randomisés en double aveugle, qu’ils possédaient une efficacité supérieure aux traitements anciens qu’ils prétendaient remplacer.

Rôle dévoyé des agences créées pour la sécurité, mais qui défendent toute « innovation »

Les agences créées pour la protection sanitaire ont trahi leur mission en accordant trop précocement l’Autorisation de mise sur le marché à des médicaments seulement un peu efficaces, et peu de temps, sur une cible thérapeutique (et non le patient globalement), sans exiger une balance avantages/risques favorable pour les malades (19).

Le temps des essais thérapeutiques serait-il enterré, remplacé par la foi du « ça devrait marcher » ?

À la FDA (agence américaine du médicament) et à l’EMA (agence européenne du médicament), tout se passe comme si la croyance en « l’innovation est toujours bénéfique » avait remplacé l’analyse scientifique critique objective. Cette « foi » en l’innovation a été consacrée en mai 2017 par la FDA, qui a accordé une AMM sur la foi des résultats cumulés de cinq essais portant au total sur 149 malades souffrant de 15 types différents de cancers.

Cette AMM a été délivrée au Keytruda pour toutes les tumeurs solides supposées résistantes à la chimiothérapie, sur la simple constatation d’un marqueur biologique (MSI-H ou dMMR), car « ça devrait marcher » (20). Deux essais de ce même médicament sur des cancers hématologiques venaient pourtant d’être interrompus car le Keytruda diminuait les chances de survie des malades traités !

Il est urgent que nos gouvernants recentrent l’action des agences sur la fonction qui justifie leur existence : la protection sanitaire des populations  (21, 22). Rappelons que tout accord de  commercialisation de l’agence européenne s’impose à tous les pays de l’UE, qui n’ont leur mot à dire que sur l’accord de remboursement et son taux.

Marchandisation du corps humain et miracle des dividendes de l’industrie pharmaceutique

La promotion forcenée de l’innovation constitue le cheval de Troie des firmes pharmaceutiques pour récupérer une partie, toujours plus considérable, du budget de la Sécurité sociale ; ceci au détriment de la sécurité sanitaire et d’autres dépenses plus utiles pour la vie quotidienne de nos concitoyens. Au choix : rénovation des urgences, sauvegarde des hôpitaux de proximité, mise à niveau des EHPAD...

Ces dépenses, qui constituent en réalité une subvention déguisée aux firmes, ne leur sont pas nécessaires : l’industrie du médicament est en effet la championne du ratio-bénéfice/chiffre d’affaires (rarement inférieur à 20 %) et des dividendes (parfois même supérieurs au bénéfice net !), toujours supérieurs au budget de recherche.

Il ne faut pas confondre le budget de recherche à proprement parler avec le chapitre comptable « Recherche & Développement » des firmes pharmaceutiques, qui additionne au maigre effort de recherche l’énorme budget du développement. Car des sommes considérables sont encore dépensées pour des essais destinés à obtenir l’élargissement des AMM pour un médicament déjà existant (et à obtenir en les rémunérant la complicité de médecins influents), mais surtout pour le soutien aux congrès médicaux (représentant une part considérable du budget des sociétés savantes et permettant ainsi de s’assurer leur bienveillance) ; pour la création et l’aide aux associations de malades (qui ensuite pleurent lorsqu’on refuse le remboursement d’un médicament inutile et souvent toxique) ; pour la visite médicale, l’enseignement post-universitaire et un lobbying considérable sur les élus, experts des agences sanitaires et fonctionnaires du ministère, allant même parfois jusqu’à la corruption (23).

Le prix élevé des nouveaux médicaments ne stimule pas plus l’innovation que les bénéfices d’aujourd’hui ne permettent les médicaments de demain. Ces deux leitmotivs des agences de publicité de l’industrie pharmaceutique sont battus en brèche par l’étude de Tito Fojo (24) : le prix exorbitant des drogues nouvelles, loin de stimuler la recherche d’innovations réelles, étouffe le progrès. L’argent supplémentaire prélevé aujourd’hui sur le budget de la sécurité sociale par ces ATU et la liste en sus4 ne sert qu’à gonfler les dividendes de demain.

De plus, les publicités trompeuses omniprésentes dans les médias suscitent un espoir qui tient trop souvent du mirage. Une petite minorité de malades souffrent de tumeurs susceptibles de répondre aux thérapies ciblées ou à l’immunothérapie et, parmi ceux-là, une faible proportion peut en espérer un bénéfice clinique.

Autrement dit, « pour chaque malade qui gagne à la loterie de l’innovation, la majorité ne gagne rien, et certains y perdent ». (25)

Vouloir élargir l’accès aux innovations hors de prix en élargissant les ATU ou les inscriptions sur la liste en sus est dangereux pour les malades et insupportable pour les systèmes de santé solidaires. C’est médicalement et socialement inefficace, ainsi que l’a montré l’analyse de leur équivalent anglais, le Cancer Drug Fund (26).

Principe d'innovation et principe de précaution

Le rapport du Sénat remis le 13 juin (27) constitue plus un plaidoyer pour l’industrie qu’une évaluation objective des besoins de la population. Il contredit d’ailleurs les recommandations du Conseil de l’hospitalisation de 2010 : « Radier de la liste en sus les fausses innovations dont elle regorge, pour ne plus rembourser, en dehors de la T2A, que les seuls médicaments qui apportent un progrès majeur (les vraies innovations). »

Nous ne sommes pas contre l’innovation, nous militons pour le progrès. Celui qui, en médecine, améliore la durée et la qualité de vie des malades. Mais ce n’est pas un progrès que de transformer toujours plus de malades en cobayes à leur insu en les privant des traitements éprouvés ni de les exposer à des complications médicamenteuses mal connues et mal maîtrisées, pour des bénéfices médicaux virtuels très incertains.

 

Références

 

(1) Suivre le professeur Vinay Prasad de Chicago qui dénonce quotidiennement les AMM trop précoces.
(2) « Le Sénat veut accélérer l'accès aux médicaments innovants », par Solveig Godeluck, les échos.fr, 13 juin 2018.
(3) L’article L. 5121-12 définit deux types d'ATU : l’ATU de cohorte, délivrée pour un groupe de patients lorsque les essais thérapeutiques menés en vue de la demande d’AMM permettent de présumer fortement de l'efficacité et de la sécurité du médicament ; l’ATU nominative, délivrée pour un patient nommément désigné et ne pouvant participer à une recherche biomédicale.
(4) G. et N. Delépine, « Comment sont financés les médicaments nouveaux (thérapies ciblées, immunothérapie) plus chers que l’or ? »
(5) « L’innovation en cancérologie : quels progrès pour les patients d’aujourd’hui ? », diaporama présenté à Nice le 9 juin 2018.
(6) M. Reig et al. “Unexpected early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy; a note of caution”, Journal of Hepatology (2016).
(7) Y. Ando et al., “Cumulative incidence and risk factors for the development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B who achieved sustained disappearance of viremia by nucleos(t)ide analogue treatment”, Hepatology Research (2017).
(8) F. Finkelmeier, “Risk of de novo Hepatocellular Carcinoma after HCV Treatment with Direct-Acting Antivirals”, Liver Cancer (2018).
(9) K. Kelly et al., “Phase III Trial of Maintenance Gefitinib or Placebo After Concurrent Chemoradiotherapy and Docetaxel Consolidation in Inoperable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer: SWOG S0023”, Journal of Clinical Oncology (2008).
(10) G. et N. Delépine, « Keytruda* (Pembrolizumab) et cancer des poumons : immunothérapie, un vrai miracle ou une nouvelle illusion ? »
(11) “FDA Alerts Healthcare Professionals and Oncology Clinical Investigators about Two Clinical Trials on Hold Evaluating KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Patients with Multiple Myeloma” (2017).
(12) S. Kato, “Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate”, Clinical Cancer Research (2017).
(13) L. Ratner, et al., “Rapid Progression of Adult T-Cell Leukemia–Lymphoma after PD1 Inhibitor Therapy”, The New England Journal of Medecine (2018).
(14) L’Opdivo (nivolumab) joue aussi sur le système immunitaire.
(15) D. P. Carbone, “First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer”, The New England Journal of Medecine (2017).
(16) Commission de la transparence, avis du 3 février 2016.
(17) T. Powles, “Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial”, Lancet (2018).
(18) C. Davis, H. Naci, E. Gurpinar et al., “Availability of evidence on overall survival and quality of life benefits of cancer drugs approved by the European Medicines Agency: retrospective cohort study of drug approvals from 2009-2013”, British Medical Journal (2017).
(19) O. Dyer, “Drugs with FDA accelerated approval often have weak evidence, study finds”, British Medical Journal (2017).
(20) R. M. Poole, “Pembrolizumab: first global approval”, Drugs.com (2014).
(21) Bureau européen des unions de consommateurs, “Fast-track approval for new medicines – Patient safety at risk?”, Beuc position on adaptive pathways (2016).
(22) Rita Banzi, Chiara Gerardi, Vittorio Bertele, Silvio Garattini “Approvals of drugs with uncertain benefit-risk profiles in Europe”, European Journal of Internal Medicine (2015).
(23) « Le gendarme européen du médicament testé corrupto-positif », Le Canard enchaîné (2011).
(24) T. Fojo, S. Mailankody, A. Lo, “Unintended consequences of expensive cancer therapeutics – The pursuit of marginal indications and a me-too mentality that stifles innovation and creativity: the John Conley Lecture”, JAMA Otolaryngol Head Neck Surgery (2014).
(25) L. Szabo “Dozens Of New Cancer Drugs Do Little To Improve Survival, Frustrating Patients”, Kaiser Health News (2017).
(26) A. Aggarwal, T. Fojo, C. Chamberlain, C. Davis, R. Sullivan, “Do patient access schemes for high-cost cancer drugs deliver value to society ? - Lessons from the NHS Cancer Drugs Fund”, Annals of Oncology (2017).
(27) 27 Rapport d’information n° 569 (2017-2018) de M. Yves Daudigny, Mmes Catherine Deroche et Véronique Guillotin, fait au nom de la Mission d’évaluation et de contrôle de la Sécurité sociale et de la Commission des affaires sociales, déposé le 13 juin 2018.

 


 

En aucun cas les informations et conseils proposés sur le site Alternative Santé ne sont susceptibles de se substituer à une consultation ou un diagnostic formulé par un médecin ou un professionnel de santé, seuls en mesure d’évaluer adéquatement votre état de santé

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